人血白蛋白主要用于調(diào)節(jié)血漿膠體滲透壓、擴(kuò) 充血容量，治療創(chuàng)傷性、出血性休克、嚴(yán)重?zé)齻暗?蛋白血癥，在中風(fēng)、肝硬化和腎病等常見疾病中都有 著廣泛的應(yīng)用。2004 年 6 月 4 日中國國家食品藥 品監(jiān)督局審議通過《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，開 始對生物制品實(shí)行批簽發(fā)管理制度。在實(shí)施批簽發(fā) 的生物制品目錄中，人血白蛋白銷售額排名前三，且年增長迅速。

本次試驗人血白蛋白樣品共 158 批次，其中國 產(chǎn) 4 家企業(yè)( A、B、C、D) 共 90 批次，進(jìn)口 6 家企業(yè) ( E、F、G、H、I、J) 共 68 批次。

企業(yè) A 和 B 的規(guī)格為10 g( 20%，50 mL) /瓶與5 g( 20%，25 mL) /瓶，企業(yè) C 的規(guī)格為 20%，10 g /瓶， 企業(yè) D 的規(guī)格為 10 g( 20%，50 mL) /瓶與 5 g( 10%， 50 mL) /瓶。進(jìn)口企業(yè)中，除了企業(yè) F 的規(guī)格為 12. 5 g( 25%，50 mL) /袋與 10 g( 20%，50 mL) /袋之外，其 余企業(yè)的規(guī)格均為 10 g( 20%，50 mL) /瓶。

除企業(yè) F 的包裝材料為特殊設(shè)計的多層聚乙 烯( PL2501) 塑料袋外，其余均采用玻瓶作為包裝材 料。經(jīng)咨詢生產(chǎn)企業(yè)，國內(nèi)企業(yè) A、B、C、D 均采用 中性硼硅玻璃管制注射劑瓶或中性硼硅玻璃模制注 射劑瓶作為藥品包裝材料，玻瓶分別來源于重慶正 川玻璃有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、法 國 SDG 公司和四川閬中光明玻璃制品有限公司。 進(jìn)口企業(yè) E、G、H、I、J 的玻瓶均來源于法國 SDG 公 司的經(jīng)中性化處理的鈉鈣玻璃瓶。

企業(yè) A、B、D、E、G 和 I 有效期為 3 年，企業(yè) C 為 4 年，企業(yè) F 為 2 年，企業(yè) H 為 5 年，企業(yè) J 為 39 個月。 1. 5 樣品批準(zhǔn)儲存條件 根據(jù)說明書，企業(yè) A 與 B 的保存條件為不超過 30 ℃ ; 企業(yè) C 的為 2 ～ 8 ℃ ; 企業(yè) D 的為 2 ～ 30 ℃避 光保存。企業(yè) E、G 的保存條件為不超過 25 ℃ 避光 保存; 企業(yè) F、J 為不超過 30 ℃ ; 企業(yè) H 為不超過 25 ℃ ; 企業(yè) I 為 2 ～ 25 ℃ 避光保存。本次測試中除企 業(yè) C 的樣品保存溫度為約 5 ℃ 外，其余企業(yè)樣品均 為約 18 ℃。

Thermo M6 MKII 原子吸收分光光度計，RQH-250 人工氣候箱(上海精宏實(shí)驗設(shè)備有限公司)。

取樣品 158 批，按照其批 準(zhǔn)儲存條件放置，根據(jù)其生產(chǎn)時間和有效期限，分別 考察批簽發(fā)放行時( 儲存時間 ＜ 8 個月) 與有效期內(nèi) ( 儲存時間為 9 個月至有效期內(nèi)) 的鋁離子含量。

選取一年內(nèi)近效期的樣 品 29 批( 6 家進(jìn)口企業(yè)共 12 批次樣品，4 家國內(nèi)生 產(chǎn)企業(yè)共 17 批次) ，同時在( 30 ± 2) ℃、相對濕度 ( 65 ± 5) % 的條件下放置，分別考察放置 0、1、3 個 月時間后的鋁離子含量。

本次考察人血白蛋白鋁離子含 量的方法為《中國藥典》2015 年版通則 3208 人血白 蛋白鋁殘留量測定法。

計算鋁離子含量的結(jié)果平均值、 最大值、最小值等; 利用 SPSS19 統(tǒng)計軟件進(jìn)行 Pearson 相關(guān)系數(shù)分析，當(dāng)∣ r ∣在 0 ～ 0. 19 范圍內(nèi)時為 極低相關(guān)，∣ r ∣在 0. 20 ～ 0. 39 范圍內(nèi)時為低度相 關(guān)，∣ r ∣在 0. 40 ～ 0. 69 范圍內(nèi)時為中度相關(guān)， ∣ r ∣在0. 70 ～ 0. 89 范圍內(nèi)時為高度相關(guān)，∣ r ∣ 在 0. 90 ～ 1. 00 范圍內(nèi)時為極高相關(guān)，以 P ＜ 0. 05 差 異有顯著性。

國產(chǎn)人血白蛋白樣品批簽 發(fā)放行時( 儲存時間 ＜ 8 個月) 結(jié)果均值為 52 μg· L － 1 ( min: 8 μg·L － 1 ，max: 153 μg·L － 1 ，n = 73) ，有 效期內(nèi)( 儲存時間為 9 個月至有效期內(nèi)) 再測結(jié)果 均值為 199 μg ·L － 1 ( min: 20 μg · L － 1 ，max: 666 μg·L － 1 ，n = 74) 。有效期內(nèi)( 儲存時間為 9 個月 ～ 有效期內(nèi)) 樣品鋁離子含量上升趨勢明顯。 依據(jù)《中國藥典》2015 年版三部人血白蛋白各 論的規(guī)定，鋁離子含量應(yīng)不得高于 200 μg·L － 1 。 批簽發(fā)放行時( 儲存時間 ＜ 8 個月) 樣品測定結(jié)果均 小于 200 μg·L － 1 ，不合格率為 0。有效期內(nèi)( 儲存 時間為 9 個月至有效期內(nèi)) 再測結(jié)果中共有 29 批次 結(jié)果大于 200 μg·L － 1 ，不合格率為 32. 2% ( 29 / 90) 。其中，企業(yè) A 不合格批次 23 批，不合格率為 36. 5% ( 23 /63) ; 企業(yè) B 不合格批次 2 批，不合格率 為 14. 3% ( 2 /14) ; 企業(yè) C 無不合格批次; 企業(yè) D 不 合格批次 4 批，不合格率為 40% ( 4 /10) 。 企業(yè) A 不合格批次共 23 批，其中貯存時間為 23 ～ 24 個月的批次有 3 批，貯存時間為 25 ～ 35 個月的批次有 20 批。企業(yè) B 不合格批次共 2 批，貯存 時間均為 33 ～ 35 個月。企業(yè) D 不合格批次共 4 批， 貯存時間均為 20 ～ 36 個月。提示國產(chǎn)人血白蛋白樣品在貯存過程中鋁離子含量增加，特別是樣品臨 近有效期末時有可能升高至 200 μg·L － 1 以上。人血白蛋白鋁離子含量與儲存時間呈中 度相關(guān)，其中國產(chǎn)樣品中兩者呈高度相關(guān); 進(jìn)口樣品 中兩者呈低度相關(guān)。這提示了國產(chǎn)樣品中鋁離子含 量隨著儲存時間增加而增加。企業(yè) B 的 4 批次樣品鋁離子含量 略有上漲，其余批次沒有明顯變化。企業(yè) C 的儲存條件為 2 ～ 8 ℃，而在加速穩(wěn)定性試驗中鋁離子含量 沒有明顯增加，提示儲存條件對樣品鋁離子含量的 增加沒有明顯影響。

以生產(chǎn)年份區(qū)分企業(yè) A 樣品，可觀察到生產(chǎn)時 間為 2013 年的樣品，批簽發(fā)放行時( 儲存時間 ＜ 8 個 月) 測定結(jié)果值最高，其次為生產(chǎn)時間為 2015 年和 2016 年的樣品，生產(chǎn)時間為 2016 年和 2017 年的樣品 鋁離子含量最低。生產(chǎn)時間為 2013 年、2014 年和2015 年的樣品有效期內(nèi)( 儲存時間為 9 個月至有效 期內(nèi)) 再測結(jié)果均大于 200 μg·L － 1 ，生產(chǎn)時間為 2016 年的樣品在樣品有效期內(nèi)再測結(jié)果均符合規(guī)定。該生產(chǎn)企業(yè)的樣品鋁離子含量在5 年中 變化較大，提示該生產(chǎn)企業(yè)可能針對鋁離子含量過高 的問題對工藝進(jìn)行了改進(jìn)，使其鋁離子含量在其效期 內(nèi)達(dá)到《中國藥典》2015 年版的要求。對樣品的包裝材料、儲存時間和鋁離子平均 含量增長率進(jìn)行分析。采 用 特 殊 設(shè) 計 的 多層聚乙烯塑料袋作為包裝材料的樣品鋁離 子含量平均增長率在三者中最低。而 采 用 中 性 硼 硅玻璃瓶作為包裝材料的樣品與采用中性化 處 理的鈉鈣玻璃瓶相比，當(dāng)儲存時間為 1 ～ 12 個月 與 13 ～ 24 個月時鋁離子含量平均增長率相差較 小。但當(dāng)儲 存 時 間 為 25 ～ 36 個 月 時，采 用 中 性 硼硅玻璃瓶的樣品鋁離子含量平均增長率明 顯 大于采用中性化處理的鈉鈣玻璃瓶。



 

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